Conoscere per curare
La sindrome CASK
Cos’è il gene CASK, come si manifestano le sue mutazioni e perché colpiscono in modo diverso bambine e bambini.
Il gene CASKMICPCH e sintomiXLIDTipi di mutazioniDe novo ed ereditaria
Il gene CASK
Un gene essenziale per lo sviluppo del cervello
CASK è un gene localizzato sul cromosoma X, fondamentale per il corretto sviluppo e funzionamento del cervello. Le sue varianti patogene possono causare disturbi del neurosviluppo, caratterizzati da manifestazioni cliniche di diversa gravità.
Tra le principali condizioni associate figurano la MICPCH (microcefalia con ipoplasia pontina e cerebellare), caratterizzata da una riduzione delle dimensioni del capo e da uno sviluppo ridotto del ponte e del cervelletto, e la disabilità intellettiva legata al cromosoma X (XLID), che può compromettere le capacità cognitive e lo sviluppo.
Connessioni che costruiscono
La proteina CASK svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo e nell’organizzazione del sistema nervoso. Contribuisce alla formazione e al mantenimento delle sinapsi, le connessioni attraverso cui i neuroni comunicano, e regola il rilascio dei neurotrasmettitori. Inoltre, partecipa all’organizzazione delle strutture neuronali e alla regolazione di geni coinvolti nello sviluppo della corteccia cerebrale.
In questo modo, CASK contribuisce a costruire e mantenere le reti di comunicazione del cervello.
Più comune nelle bambine
MICPCH
Microcefalia con ipoplasia pontina e cerebellare
Più frequente nei maschi
XLID
Disabilità intellettiva legata al cromosoma X, con o senza nistagmo.
MICPCH
Microcefalia con ipoplasia pontina e cerebellare
La MICPCH è una condizione genetica rara associata a varianti patogene del gene CASK. È caratterizzata da un alterato sviluppo del cervello, che può determinare microcefalia, ovvero una circonferenza cranica inferiore rispetto a quella attesa per età e sesso. Le persone affette presentano spesso anomalie strutturali cerebrali, tra cui un ridotto sviluppo del ponte, una parte del tronco encefalico, e del cervelletto, una struttura coinvolta nella coordinazione dei movimenti e in altre funzioni neurologiche.
Nella maggior parte dei casi, la MICPCH è associata a varianti di CASK che ne compromettono la funzione, riducendo o impedendo la produzione di una proteina funzionante. Questa alterazione interferisce con i normali processi di sviluppo del sistema nervoso.
La MICPCH è più frequentemente osservata nelle bambine, sebbene siano stati descritti anche casi nei maschi.
I sintomi
I bambini con MICPCH possono presentare manifestazioni cliniche diverse per tipologia e gravità. Tra le più comuni si riscontrano:
- Disabilità intellettiva da moderata a grave e ritardo globale dello sviluppo.
- Ipotonia, cioè riduzione del tono muscolare e, in alcuni casi, ipertonia o spasticità.
- Disturbi del sonno
- Epilessia che in alcuni casi può essere difficile da controllare con i farmaci.
- Difficoltà di alimentazione e deglutizione, con possibili problemi nell’assunzione di liquidi e cibi solidi.
- Incapacità a camminare, scarso equilibrio e problemi di coordinamento
- Deficit della vista e/o dell’udito (deficit visivo, nistagmo, pallore del nervo ottico)
- Incapacità di parlare
- Scoliosi da moderata a grave
- Problemi dell’apparato digerente (grave stitichezza, disfagia, reflusso)
- Scarsa crescita di peso e di altezza
XLID
Disabilità intellettiva legata al cromosoma X
Si ritiene che la XLID, con o senza nistagmo, sia il risultato di una funzionalità parziale della proteina CASK prodotta dalle cellule colpite, causata da una mutazione missenso. È più frequente nei maschi. Le informazioni disponibili sulla XLID correlata alla proteina CASK sono ancora molto scarse.
Non tutti i bambini rientrano perfettamente in uno dei due gruppi: alcuni specialisti considerano la sindrome piuttosto come una scala, con la MICPCH associata all’epilessia intrattabile a un estremo e la XLID all’altro.
I sintomi
Le persone con XLID correlata a CASK possono presentare manifestazioni di gravità variabile. Tra quelle descritte figurano:
- Disabilità intellettiva da lieve a grave, con difficoltà nell’apprendimento e nello sviluppo cognitivo.
- Nistagmo, caratterizzato da movimenti involontari e ritmici degli occhi.
- Altri disturbi della vista, come strabismo e, in alcuni casi, pallore del nervo ottico.
- Epilessia o crisi epilettiche, presenti in una parte delle persone interessate.
- Ipotonia, cioè riduzione del tono muscolare.
- Difficoltà motorie, come tremore, instabilità nella deambulazione e, più raramente, problemi di coordinazione.
- Microcefalia, ovvero una circonferenza cranica inferiore rispetto a quella attesa per età e sesso, in alcuni casi.
- Difficoltà di alimentazione, che possono interessare l’assunzione dei cibi.
- Disturbi gastrointestinali, tra cui stitichezza e reflusso gastroesofageo.
- Disturbi del comportamento o caratteristiche dello spettro autistico, in alcune persone.
- Disturbi dell’udito, in particolare ipoacusia neurosensoriale, in alcuni casi.
- Bassa statura, osservata in alcune persone interessate.
Genetica
Tipi di mutazioni
Delezione
Le mutazioni più gravi tendono a essere le delezioni: una o più “lettere” (basi) vengono eliminate dal gene. Le varianti genetiche che compromettono maggiormente la funzione del gene CASK possono impedire la produzione di una proteina funzionante. Tra queste vi sono alcune delezioni, cioè la perdita di una o più basi del DNA.
Quando una variante comporta l’aggiunta o la perdita di basi in un numero non divisibile per tre, può verificarsi uno spostamento del quadro di lettura (frameshift). In questo caso, cambia il modo in cui le informazioni genetiche vengono lette: la sequenza successiva risulta alterata e può formarsi una proteina CASK incompleta o non funzionante.
In alcuni casi, la produzione della proteina può essere fortemente ridotta o del tutto assente.
Le varianti che compromettono gravemente la funzione di CASK sono frequentemente associate alla MICPCH, una forma clinica che può comportare anomalie strutturali del cervello e importanti difficoltà del neurosviluppo. Tuttavia, il tipo di variante genetica, da solo, non permette sempre di prevedere con precisione la gravità dei sintomi.
Duplicazione
Una duplicazione si verifica quando una porzione del DNA viene copiata una o più volte all’interno di una sequenza genetica. Nel gene CASK, questa alterazione può modificare le istruzioni necessarie per produrre la proteina, compromettendone la struttura o il funzionamento.
L’effetto dipende dalla porzione duplicata e da come cambia la sequenza genetica: la proteina CASK può risultare alterata e funzionare solo in parte, oppure perdere completamente la propria funzione.
In alcuni casi, la duplicazione può anche interferire con la produzione della proteina.
Missenso
Una variante missenso si verifica quando una singola “lettera” del DNA viene sostituita da un’altra, modificando un amminoacido nella proteina CASK. Questo cambiamento può alterare la struttura o il funzionamento della proteina, compromettendone alcune attività senza necessariamente annullarle del tutto.
Le varianti missenso di CASK sono spesso associate alla disabilità intellettiva legata al cromosoma X (XLID), talvolta con nistagmo, e possono essere correlate a manifestazioni cliniche più lievi rispetto a quelle osservate in molte persone con MICPCH.
Tuttavia, l’effetto dipende dalla specifica variante e dalla sua influenza sulla funzione della proteina: non tutte le varianti missenso determinano un danno parziale o una forma lieve della malattia.
Nonsenso
Di solito molto grave: provoca uno stop prematuro nella produzione della proteina.
Una variante nonsenso si verifica quando una modifica nella sequenza del DNA introduce un segnale di stop prematuro nelle istruzioni per produrre la proteina CASK. La produzione della proteina si interrompe prima del previsto e può generare una proteina incompleta, generalmente non funzionante. In molti casi, l’RNA messaggero alterato viene eliminato dalla cellula, impedendo la produzione della proteina.
Le varianti nonsenso possono compromettere profondamente la funzione di CASK e sono spesso associate a forme gravi della malattia, tra cui la MICPCH.
Tuttavia, le conseguenze cliniche possono variare in base alla posizione della variante e al suo effetto sulla produzione della proteina.
Mosaicismo
Alcune persone sono “mosaico”: la mutazione si trova solo in alcune parti del corpo, perché si è verificata dopo il concepimento, nelle prime fasi dello sviluppo. Il mosaicismo genetico si verifica quando una persona presenta due o più popolazioni di cellule geneticamente differenti, alcune delle quali portano una variante patogena del gene CASK e altre no.
Le manifestazioni cliniche possono variare notevolmente: alcune persone presentano sintomi più lievi, mentre altre possono essere asintomatiche. La gravità dipende da diversi fattori, tra cui la percentuale di cellule interessate, la loro distribuzione nei diversi tessuti e l’effetto della variante sulla funzione della proteina CASK.
Il mosaicismo può quindi contribuire a spiegare perché persone con alterazioni dello stesso gene presentino quadri clinici molto diversi.
Siti di splicing
Lo splicing è il processo attraverso cui la cellula modifica l’RNA appena trascritto, eliminando le sequenze non necessarie e unendo quelle che contengono le istruzioni per produrre la proteina. Alcune varianti genetiche possono alterare i siti di splicing del gene CASK, modificando il modo in cui l’RNA viene elaborato.
A seconda del tipo di alterazione, la cellula può produrre una proteina CASK anomala o non funzionante, oppure conservarne una parte della normale produzione. L’effetto sulla funzione della proteina può contribuire a determinare manifestazioni cliniche differenti.
Le varianti che alterano lo splicing di CASK possono essere associate sia alla MICPCH sia alla disabilità intellettiva legata al cromosoma X (XLID). Le conseguenze dipendono da come viene modificato l’RNA e da quanto questa alterazione compromette la funzione della proteina.